Caratterizzazione in silico e in vitro del recettore orfano 3 accoppiato alla proteina G (GPR3)

Data inizio
1 marzo 2017
Durata (mesi) 
24
Dipartimenti
Biotecnologie
Responsabili (o referenti locali)
Giorgetti Alejandro

L’Alzheimer è una malattia neurodegenerativa che colpisce 9,9 milioni di persone l'anno, caratterizzata da una perdita della connettività cerebrale che porta alla perdita della memoria e delle funzioni cognitive[1] . L'obiettivo principale di molte strategie terapeutiche è il complesso della γ-secretasi, una aspartil proteasi multimerica composta da quattro subunità: presenilina, nicastrina, APH e PEN 2[2]. Essa svolge un ruolo fondamentale nella generazione di Aβ1-42 dal precursore amieloide(APP). Anche se questi farmaci sono efficaci, la maggior parte presenta gravi effetti collaterali, dovuti al ruolo che la γ-secretasi ha nel processare le altre proteine[3]. Recentemente, è stato scoperto che il recettore 3 orfano accoppiato alla proteina G (GPR3), appartenente alla famiglia delle GPCRs, è coinvolto
nell’Alzheimer, come regolatore del complesso della γ-secretasi attraverso l'interazione diretta con la β-arrestina 2[4]. L’interazione promuove la formazione del complesso GPR3/β-arrestina 2/APH, che viene poi internalizzato negli endosomi. Anche se GPR3 può essere considerata un nuovo bersaglio terapeutico per l’AD, non ha ancora una struttura risolta e un sito di legame noto. Negli ultimi decenni i progressi della bioinfomatica hanno rivoluzionato la caratterizzazione in silico delle proteine. In questo progetto proponiamo un approccio sperimentale/computazionale, utilizzando techniche innovative e allo stato dell'arte per caratterizzare le interazioni della GPR3con i suoi ligandi naturali e con la β-arrestina 2. L’approccio in silico(WP1) suggerirà esperimenti di mutagenesi sito-diretta(WP2) come in [18][23][25], e questi serviranno per migliorare il modello computazionale, iterattivamente. Inoltre, una volta caratterizzato il complesso GPR3/β-arrestina 2 saranno disegnati peptidi per l'inibizione selettiva del complesso GPR3/β-arrestina 2, i quali verranno sintetizzati sia chimicamente sia usando approcci biotecnologici e verificati sperimentalmente(WP3).

Partecipanti al progetto

Alejandro Giorgetti
Professore associato

Attività

Strutture