Simulazione numerica di Sferoidi Tumorali Multicellulari: validazione sperimentale, stima di parametri e modellizzazione di specifici circuiti biochimici

Starting date
October 17, 2011
Duration (months)
24
Departments
Biotechnology
Managers or local contacts
Chignola Roberto

La biologia resta ancora una scienza largamente descrittiva, e questo accade principalmente perchè è molto difficile fare misure quantitative della dinamica dei processi biologici. Ad esempio, è difficile misurare contemporaneamente concentrazioni e cinetiche di espressione e degradazione molecolare durante il ciclo cellulare, e questo nonostante l'incredibile progresso che hanno avuto le moderne tecnologie molecolari.

L'analisi molecolare implica inevitabilmente la distruzione del campione cellulare e se tale campione è costituito da aggregati di cellule tumorali - come nel caso degli sferoidi tumorali (MTS) - ne consegue l'impossibilità di misurare nel tempo le variazioni della composizione molecolare di tali aggregati durante la loro crescita, a meno ovviamente di ricorrere a metodi di campionamento statistico. In questo caso, però, viene perduta l'informazione sulla variabilità individuale di MTS. D'altra parte gli MTS, sottoposti individualmente a trattamento antitumorale, rispondono in modo molto eterogeneo: a parità di concentrazione di farmaco alcuni MTS possono non rispondere affatto (nessuna perturbazione della crescita) o rispondere totalmente (abrogazione totale della capacità di crescita di una massa) [Chignola et al., 1995]. Questa variabilità nella risposta a trattamenti antitumorali viene osservata anche nei tumori in vivo [Dexter&Leith, 1986].

Tale fenomeno non ha ancora avuto una spiegazione rigorosa e dimostra quanto sia importante comprendere la variabilità individuale di MTS, comprensione che - per quanto detto in precedenza - non può essere ottenuta mediante tecnologie molecolari. Riteniamo invece che la modellizzazione in silico di MTS possa colmare questa lacuna e per questa ragione abbiamo sviluppato un modello numerico che è in grado di simulare la proliferazione di cellule tumorali disperse (es. popolazioni di cellule leucemiche) e di MTS con una buona aderenza quantitativa alle misure effettuate in esperimenti condotti con cellule ed aggregati tumorali umani [Chignola&Milotti, 2005; Chignola et al., 2007; Milotti et al., 2008; Chignola et al., 2010; Milotti&Chignola, 2010].

Tale progetto è fortemente multidisciplinare e in quest'ottica, e soprattutto in base alle nostre esperienze, i compiti della nostra Unità Operativa saranno:
1. pianificare esperimenti ad hoc per la stima dei parametri dei modelli o per la verifica delle simulazioni;
2. ricercare nella letteratura i dati e le osservazioni importanti per la determinazione dei parametri da considerare nei specifici modelli descritti nella presente proposta di progetto (questo aspetto, apparentemente banale, è risultato nei fatti il vero ostacolo allo sviluppo dei modelli fin qui sviluppati);
3. sviluppare modelli di particolari circuiti biochimici intracellulari con particolare riferimento alle vie di trasduzione del segnale associate ai recettori delle citochine e al controllo dell'acidità intracellulare.

Riteniamo che il processo di comprensione della patologia oncologica - e in particolare della variabilità individuale di masse tumorali - sia ancora estremamente lungo, ma al contempo pensiamo che quella che stiamo percorrendo in questo cammino di ricerca sia una via rigorosa ancora inesplorata ed estremamente promettente.

Sponsors:

Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca
Funds: assigned and managed by an external body
Syllabus: FINANZMIUR - Finanziamento MIUR per la ricerca

Project participants

Roberto Chignola
Associate Professor
Michela Sega

Collaboratori esterni

Edoardo Milotti
Università di Trieste Dipartimento di Fisica

Activities

Research facilities